El diseño computacional de proteínas de membrana, nuevo reto valenciano

VALENCIA. Un estudio coordinado por la ERI BioTecMed (Estructura de Recerca Interdisciplinar en Biotecnologia i Biomedicina) de la Universitat de València publicado en la revista ‘Scientific Reports’ abre la puerta al diseño de nuevas proteínas de membrana y a la búsqueda de fármacos con los que tratar procesos patológicos en los que participan receptores y transportadores de membrana.

La importancia de este trabajo radica en el hecho de que las membranas biológicas, formadas por una doble capa de lípidos en la que se encuentran multitud de proteínas que actúan como receptores, canales y transportadores, representan la frontera entre la célula y el resto del universo. El paso de información y de moléculas de un lado a otro de la membrana, procesos inherentes a todos los seres vivos, depende de la actividad de las proteínas integrales de membrana, por lo que no puede concebirse la vida sin su existencia. 

“De hecho, las proteínas de membrana representan entre el 20 y el 30% de las proteínas en los seres vivos, y además son las dianas de aproximadamente el 60% de los fármacos actualmente en el mercado”, indica Ismael Mingarro, catedrático de Bioquímica y Biología Molecular en la Universitat de València y coordinador del trabajo.

En esta investigación se demuestra que la eficiencia de la inserción en la membrana de estas proteínas depende de factores como la composición, la longitud o la posición de aminoácidos concretos dentro de las regiones que atraviesan la membrana.

Entre las principales conclusiones del estudio, los científicos destacan que si se tiene en cuenta no sólo las proporciones, sino también la distribución de los residuos aminoácidos en las distintas posiciones dentro de la membrana, “podemos conseguir minimizar el tamaño de estas proteínas, lo que facilita su utilización en nuevas aplicaciones biotecnológicas, y que sea posible insertar secuencias con aminoácidos ‘desfavorables’ para esta inserción, pero que realicen funciones específicas”, ha explicado Ismael Mingarro. “Es decir, que nos podamos plantear dotar de nuevas funciones a estas proteínas o modular el efecto de fármacos a través de diseños racionales”, completa. 

La investigación que ha dado lugar al artículo ‘Biological insertion of computationally designed short transmembrane segments’, publicado en la revista Scientific Reports, ha sido desarrollada por el Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la Universitat de València, el Departamento de Bioquímica y Biofísica de la Universidad de Estocolmo y el Centro Nacional de Análisis Genómico de Barcelona.

Asimismo los expertos destacan la buena correlación entre los datos de inserción experimentales y las predicciones obtenidas con el algoritmo computacional utilizado. “Una forma de mejorar todavía más este algoritmo sería añadir las posibles interacciones entre los aminoácidos, así como el efecto que tiene la presencia de residuos de prolina en estas regiones”, ha indicado Ismael Mingarro.

La principal novedad que aporta esta investigación es que la información utilizada de partida se ha obtenido de una gran base de datos de proteínas de membrana cuya estructura ha sido resuelta a nivel atómico, a diferencia de otros estudios en los que las bases de datos contenían considerablemente menos proteínas y podían presentar sesgos, o estaban basadas en predicciones, no en observaciones reales.

“En nuestro caso, la información de partida proviene de proteínas nativas, que la naturaleza ha seleccionado a lo largo de la evolución conjuntamente con los componentes lipídicos que forman las membranas biológicas”, indica Carlos Baeza-Delgado, investigador predoctoral de la Universitat de València y primer firmante del artículo, quien apunta que otra novedad del trabajo es “la confirmación estructural de los parámetros que rigen la adopción de la orientación adecuada de estas proteínas en las membranas biológicas”.

Investigación

La investigación se diseñó inicialmente en el laboratorio de la Universitat de València, y para su realización se contactó como colaboradores con Marc Marti-Renom (del Centro Nacional de Análisis Genómico-Centro de Regulación Genómica) y Gunnar von Heijne (de la Universidad de Estocolmo).

En la práctica, el trabajo se ha desarrollado en dos fases. En una primera, se realizó un análisis estadístico computacional de las secuencias de proteínas de membrana cuya estructura ha sido resuelta, concretamente de las partes de las proteínas insertadas en la membrana. Con los datos obtenidos de este análisis se generaron computacionalmente miles de secuencias con diferente longitud y composición de aminoácidos, pero manteniendo las proporciones y distribución por posición dentro de la membrana que se encuentran en la naturaleza.

“A continuación –explica Ismael Mingarro– calculamos la probabilidad teórica de inserción de dichas secuencias usando un algoritmo de predicción. En una segunda fase, se ha ensayado experimentalmente la inserción en la membrana de algunas de las secuencias generadas utilizando aproximaciones bioquímicas y de biología molecular” 

Además, los resultados obtenidos se validaron en dos laboratorios distintos. Así, los datos obtenidos en el laboratorio valenciano fueron contrastados en el laboratorio del profesor Gunnar von Heijne, en la Universidad de Estocolmo, a través de una estancia de investigación.

La investigación ha contado con la colaboración del Ministerio de Economía y Competitividad a través de Fondos FEDER; el programa PROMETEO de la Generalitat Valenciana; la Fundación Sueca para Investigación Estratégica; o el Consejo Europeo de Investigación, entre otras entidades.

Trayectoria docente e investigadora

Carlos Baeza es licenciado en Bioquímica por la Universitat de València y ha sido becario predoctoral del programa de Formación de Personal Investigador (FPI) del Ministerio de Economía y Competitividad en el grupo de Proteínas de Membrana. Ha realizado estancias de investigación en la Universidad de Estocolmo y en el Centro Nacional de Análisis Genómico. En la actualidad se encuentra en la fase de redacción de su tesis doctoral.

Ismael Mingarro es catedrático de Bioquímica y Biología Molecular en la Universitat de València, donde dirige el grupo de Proteínas de Membrana. Su investigación se centra en la comprensión de los mecanismos de biosíntesis y plegamiento de proteínas en entornos de membrana. Imparte docencia en el grado de Bioquímica y Ciencias Biomédicas y en el grado de Biotecnología.