De izquierda a derecha: la Dra. Juan (médico adjunto del servicio de oncología médica), la Dra Chust (jefe clínico del Servicio de Oncología Radioterápica), el Dr. Nagore (jefe clínico del Servicio de Dermatología) y la Dra. García (adjunta del laboratorio de biología molecular) del IVO.VALÈNCIA. Con las altas temperaturas de las últimas semanas parece que el verano se ha adelantado y empezamos a pasar más tiempo al aire libre. Pero, en muchas ocasiones, lo hacemos sin la protección adecuada, olvidando que, aunque estemos en mayo, el sol quema igual y hay un peligro al acecho: el melanoma. La exposición excesiva a la radiación ultravioleta (solar o artificial) es la principal causa de aparición del melanoma, un cáncer de piel originado en la transformación maligna de un melanocito, las células de la piel encargadas de producir el color.
Pero, ¿qué se entiende por exposición excesiva al sol? “Más adecuadamente, cabría decir exposición inadecuada a la radiación ultravioleta. Pero, en cualquier caso, hace referencia a aquella que da lugar a un exceso de daño en el ADN de las células. Esto ocurre, principalmente, cuando se producen quemaduras, esto es, cuando hay un enrojecimiento de la piel, sobre todo cuando se acompaña de ampollas o de un dolor que dure al menos dos días. También cuando se acumula una gran cantidad de exposición solar a lo largo de la vida, o cuando se usan cabinas de bronceado. Aunque también existen melanomas que aparecen sin ningún tipo de relación con la exposición a la radiación ultravioleta”, apunta el doctor Eduardo Nagore, jefe clínico del Servicio de Dermatología del IVO.
Así, hay que evitar las horas de máxima intensidad de sol del día, utilizando medidas físicas de protección (sombra, ropa de protección o gorra) y el uso de filtros solares de factor 50+. Y más si se forma parte de los dos grandes perfiles de riesgo. El primero, personas que, por motivos profesionales o de ocio, se ha expuesto mucho al sol a lo largo de su vida. “Suelen tener, además de melanoma, otros cánceres de piel, la piel muy dañada y es más frecuente en personas de más de 60 años, de piel clara con dificultad para broncearse, aunque no exclusivo de ellos”, explica el doctor Nagore. El segundo perfil es el de personas que tienen muchos lunares (nevus). “Estas personas tienen facilidad innata para que sus melanocitos se multipliquen por lo que necesitan de menos exposición al sol para que se desarrolle el melanoma. El melanoma suele presentarse en edades más tempranas que el perfil anterior, antes de los 50 años, y típicamente en el tronco”.
Además, hay un factor genético, según afirma el doctor Nagore. “Hay genes que favorecen mucho el desarrollo de un melanoma y se heredan, justificando muchos de los casos en los que hay varios miembros de la familia con melanoma (melanoma familiar) o una misma persona padece más de un melanoma (melanoma múltiple). Además, hay otros genes que configuran las características de la persona. En concreto, algunos genes hacen que tengamos una piel con una peor respuesta a la exposición solar y que nos hace de piel clara, fototipos bajos, pelo claro (rubio o pelirrojo). Otros resultan en un aumento de la facilidad para que los melanocitos se multipliquen, y se expresan en la piel con un número elevado de lunares”.
Por todo ello, junto con las medidas de protección es fundamental revisarnos toda la piel una vez al mes, “hay que cubrir la detección de un tipo de melanomas que crece rápidamente y solo podemos reconocer con esa frecuencia”. El modo debe ser sistemático, de forma que abarque la totalidad de la superficie de la piel. Dado que hay una parte de nuestra piel que vemos durante la vida cotidiana, habría que hacer hincapié en las zonas que no están accesibles a nuestra vista en condiciones normales, como son las plantas de los pies, las nalgas, la cara posterior de los muslos, la espalda o el cuero cabelludo. Es útil el uso de espejos (uno grande y otro de mano) para acceder a todas las áreas, así como de fotografías, especialmente si tenemos muchos lunares. “Para esto último, se han diseñado aplicaciones móviles que permiten organizar y comparar las imágenes, entre las que destaca eDerma, una app desarrollada por una empresa castellonense”, comenta el jefe clínico del Servicio de Dermatología del IVO.
El doctor Eduardo Nagore, jefe clínico del Servicio de Dermatología del IVO.¿Qué debemos buscar? El signo de alarma más simple y útil es el hecho de encontrar una lesión en la piel diferente al resto, bien porque ha aparecido de nuevo, bien porque una antigua ha cambiado adquiriendo un aspecto diferente. “Este es el signo del patito feo. Tener este signo no implica que lo que se haya observado vaya a ser o no un melanoma, sino que es algo que requiere de una valoración por un dermatólogo. El índice de sospecha aumenta si, además, se percibe que está cambiando de aspecto, sea de forma o de color, si estos cambios confieren una asimetría a la lesión y se acompañan de molestias, como picor o dolor”.
Una vez se identifica una lesión cutánea sospechosa, hay que hacer distintas pruebas, como la exéresis y análisis anatomopatológico, que darán el diagnóstico definitivo y permiten saber qué tipo de tumor cutáneo tenemos delante, “y ofrecerle al paciente la opción de seguimiento o tratamiento, según cada situación individual”, apunta la doctora Mª José Juan, médico adjunto del servicio de oncología médica del IVO.
En función del estadio en el que se encuentre se opta por uno u otro tratamiento. El tratamiento estándar en los estadios I y II es la cirugía. Precisamente el IVO es pionero en la cirugía de Mohs, que tiene como objetivo analizar el 100% de los márgenes quirúrgicos y, de forma secundaria, evitar quitar el máximo tejido sano posible. Por cómo se realiza, permite eliminar por etapas el tumor, restringiendo cada una de ellas a la zona donde se hayan identificado restos de tumor en la etapa previa. “Esta cirugía, de uso habitual para otros cánceres de piel, se reserva en el melanoma para algunos tipos, fundamentalmente el lentigo maligno y el melanoma lentiginoso acral. El primero aparece sobre todo en la cara mientras que el lentiginoso acral se presenta en las palmas de las manos, las plantas de los pies y las uñas. Estos tipos de melanoma tienen como particularidad que pueden extenderse más allá de lo que el ojo ve y, por ello, tienen más riesgo de afectar a los márgenes en una exéresis convencional e, incluso, que esta afectación no se detecte en el estudio histológico rutinario. Por ello, con la cirugía de Mohs conseguimos asegurar la eliminación completa del tumor y ahorrar tejido sano. Esto último es especialmente relevante en las lesiones que aparecen en la cara”, afirma el doctor Nagore.
En algunas ocasiones el tratamiento quirúrgico se asocia con radioterapia. “La radioterapia está indicada como tratamiento adyuvante local, en casos de exéresis incompleta de la lesión y /o la asociación con factores de mal pronóstico como la afectación perineural, sobre todo en los melanomas desmoplásicos. También está indicada como adyuvancia tras la cirugía ganglionar en los pacientes de alto riesgo, bien por el número de ganglios afectos o por la extensión extranodal. Como primera opción terapéutica se puede utilizar en los lentigos malignos que no sean susceptibles de cirugía. También está indicada como tratamiento paliativo en casos de enfermedad diseminada sistémica o cerebral”, explica la doctora María Luisa Chust Vicente, jefe clínico del Servicio de Oncología Radioterápica del IVO, que destaca que las nuevas tecnologías les permiten administrar de forma precisa dosis mayores de radioterapia en pocas fracciones, lo que se conoce como radiocirugía o RT estereotáctica cerebral o corporal. "Estas técnicas además de conseguir un mayor control local, tienen efecto sinérgico con los tratamientos de inmunoterapia, de tal forma que podemos mejorar no solo la respuesta sobre el lugar dónde administramos la irradiación, sino también a nivel sistémico, potenciando la acción de la inmunoterapia (efecto abscopal)”.
La inmunoterapia es otro tratamiento que se utiliza en los estadios III, aunque ya hay resultados positivos en ensayos que han analizado la eficacia de la inmunoterapia en algunos pacientes con estadio II de melanoma. “En los estadios III, que son aquellos en los que la enfermedad presenta afectación ganglionar, la inmunoterapia es el tratamiento estándar para disminuir la probabilidad de recidiva locorregional o a distancia. Incluso en el escenario neoadyuvante (antes de cirugía) parece que podría haber en un futuro cambios en práctica clínica”, destaca la doctora Juan.
Y es que la irrupción de la inmunoterapia y las terapias dirigidas ha provocado una “auténtica revolución” en los últimos años, según resalta la médico adjunto del servicio de oncología médica del IVO. “Casi el 50% de los melanomas se relacionan con una mutación en el gen BRAF, por lo que se han desarrollado terapias que inhiben la proteína BRAF alterada, que conlleva la supresión de MEK inhibiendo el crecimiento tumoral. El desarrollo de tratamientos combinados dirigidos (inhibidores de BRAF y MEK) permite ofrecer opciones mucho más específicas e individualizadas que hace unos años y con efectos adversos manejables y tolerables. Pacientes con dicha mutación se benefician tanto del tratamiento con terapia dirigida como de inmunoterapia, sin conocerse en la actualidad qué secuencia ofrece mejores beneficios para el paciente”.
En este sentido, los fármacos dirigidos contra puntos de control inmunitario antiPD1 y combinaciones con antiCTLA4 favorecen la hiperestimulación del sistema inmune del paciente con la finalidad de que el organismo sea capaz de reconocer y luchar contras las células tumorales. “Actualmente ofrecemos al paciente tratamiento inmunoterápico, tanto en el escenario adyuvante como en el metastásico, habiendo incrementado notablemente en este último escenario la mediana de supervivencia de los pacientes tratados, alcanzando casi supervivencias del 50% de ellos a los 6 años, cifras que con la quimioterapia tradicional resultaban impensables e inimaginables. Esto es tremendamente alentador para los clínicos y nos impulsa a seguir participando en ensayos clínicos con nuevas terapias combinadas con inmunoterapia, entre otras, buscando todavía mejores resultados, entre ellos aquellos anticuerpos monoclonales antiLAG3”.
Ensayos clínicos que, para el IVO son fundamentales y por ello “apostamos por la investigación en este campo tanto de manera individual como formando parte de consorcios internacionales con diferentes proyectos de investigación tanto en el campo del melanoma familiar como a nivel de la caracterización molecular de los tumores primarios, metástasis y tejido peritumoral”, destaca la doctora Zaida García Casado, adjunta del laboratorio de biología molecular del IVO. En este sentido el doctor Nagore apunta a que los avances más relevantes que se están consiguiendo, desde el punto de vista clínico, son la mejora en la caracterización molecular de los tumores y de la respuesta inmunitaria de las personas que los padecen. “En relación con lo primero, se avanza en el desarrollo de pruebas moleculares que permitan conocer con mayor precisión qué pacientes van a ir peor y cuáles se pueden beneficiar de cada uno de los tratamientos disponibles. Con respecto a lo segundo, se están desarrollando nuevos fármacos que permitan desbloquear nuevas moléculas que frenan la respuesta inmunitaria frente al tumor, así como también se busca conocer quién se va a beneficiar de estos tratamientos”.
Tal y como señala la doctora Zaida García con esas investigaciones “intentamos ofrecer a nuestros pacientes de melanoma las últimas tecnologías con aplicación directa en el diagnóstico, el pronóstico y el tratamiento de esta enfermedad. Por ello, desde el principio apostamos por secuenciación de nueva generación (NGS) tanto a nivel del tumor, para identificar marcadores pronóstico y dianas para el tratamiento, como a nivel germinal para identificar alteraciones en genes de predisposición a esta enfermedad y así poder ofrecer las medidas de seguimiento adecuadas en función del riesgo de cada paciente”.
