"En los últimos diez años, el cáncer de pulmón ha pasado de ser una enfermedad en la que existía un pobre desarrollo de nuevos medicamentos a ser la punta de lanza en el desarrollo farmacológico de nuevas moléculas, tanto en terapias dirigidas y en inmunoterapia como en terapias celulares adoptivas y anticuerpos conjugados con fármacos. Es verdaderamente esperanzadora la innovación terapéutica frente al cáncer de pulmón”, afirma el doctor Sergio Sandiego, médico adjunto del servicio de Oncología Médica del IVO. 

Actualmente hay numerosos estudios en marcha con nuevos tratamientos. Por ejemplo, los anticuerpos conjugados que llevan unidos un fármaco anticanceroso, como la quimioterapia, “y la introducen dentro de la célula tumoral como si de un caballo de Troya se tratase”. De hecho, estos últimos empiezan a combinarse con fármacos más clásicos, mejorando sus resultados. También están en desarrollo nuevos anticuerpos monoclonales, “que facilitan la activación del sistema inmunitario añadidos a quimio e inmunoterapia”, o el empleo de terapias celulares adoptivas, “que buscan mejorar todavía más los resultados actuales”, explica el doctor Sandiego, que continúa enumerando avances en las investigaciones, en este caso, para el cáncer microcítico, un tumor donde el desarrollo de fármacos siempre ha sido más complejo, “se empiezan a presentar muy buenos resultados con terapias anti-DLL3: son medicamentos que enseñan al sistema inmunitario a reconocer y atacar las células del cáncer de pulmón. Funcionan como un ‘puente’: se unen por un lado al tumor (a una proteína llamada DLL3) y por otro a las defensas del cuerpo (las células T), haciendo que estas destruyan específicamente las células cancerosas sin dañar a las sanas”.

Otros avances son el descubrimiento de nuevas terapias (o la mejora de preexistentes) frente a mutaciones genéticas que conducen al desarrollo tumoral, “ya disponemos de datos muy buenos de tratamientos novedosos frente a alteraciones en los genes KRAS, MET, RET, NTRK o HER2, principalmente”; el desarrollo de la biopsia líquida (búsqueda de ADN tumoral circulante en sangre), “para la detección de mutaciones, recaídas de forma precoz o predecir respuesta a fármacos”; el uso de terapias de combinación con quimioterapia e inmunoterapia en neoadyuvancia “con intención de aumentar el número de pacientes subsidiarios de cirugía y reducir el riesgo de recaída, o en adyuvancia. Los datos preliminares en este sentido son muy alentadores”, o las combinaciones “prometedoras” de fármacos oncológicos, como la inmunoterapia, con técnicas de radioterapia "que potencian la activación del sistema inmunitario”, destaca médico adjunto del servicio de Oncología Médica del IVO.

Además de su efectividad, estos tratamientos afectan menos a la calidad de vida del paciente. “Efectos secundarios clásicos como la alopecia, náuseas y vómitos, anemia o cansancio extremo, son, en general, menos frecuentes. Además, los avances también se producen en las terapias de soporte (manejo del dolor, antieméticos…), que nos ayudan a controlar la sintomatología de forma más eficaz”. Eso sí, el doctor Sandiego advierte que, con” las nuevas terapias también aparecen nuevos efectos secundarios que pueden ser potencialmente graves si no se diagnostican de forma precoz”. 

El papel del Laboratorio de Biología Molecular del IVO

En alguna de esas investigaciones está trabajando el Laboratorio de Biología Molecular del IVO. En concreto, son cuatro las líneas de trabajo abiertas en este momento, según apunta la bióloga Reyes Claramunt, adjunta del servicio de Biología Molecular del IVO. Por un lado, la recogida y almacenamiento en el Biobanco IVO de diferentes tipos de muestras líquidas y de tumor de pacientes IELCAP operados en este hospital, con diagnóstico de cáncer de pulmón. “Esta colección, que cuenta con más de 700 pacientes que han aceptado donar sus muestras, es una fuente muy valiosa para el desarrollo de proyectos de investigación relacionados con el cáncer de pulmón”, afirma la bióloga Reyes Claramunt que pone un ejemplo: “El IVO, junto con otras tres entidades nacionales, han sido financiados por el Ministerio de Ciencia e Innovación y Universidades, para llevar a cabo un proyecto de investigación para el desarrollo de un test ultrasensible de detección de cáncer de pulmón no microcítico basado en biomarcadores de vesículas extracelulares derivadas del tumor”. 

La segunda línea de trabajo es el screening de cáncer de pulmón (IELCAP). “Dicha información es de utilidad clínica para el oncólogo, porque alrededor del 30% de estos pacientes pueden recaer o desarrollar un segundo tumor, por lo que la caracterización molecular en estadios iniciales puede aportar información muy relevante así como permite hacer un seguimiento de los pacientes IELCAP”, resalta la investigadora del servicio de Biología Molecular del IVO. 

A ello se une que en el Laboratorio de Biología Molecular están trabajando en el desarrollo de la incorporación de la NGS (Next Sequencing Generation) en muestras no invasivas como la biopsia líquida, “que nos puede aportar mucha información relativa al proceso tumoral, como por ejemplo, la caracterización de la respuesta al tratamiento en función del perfil molecular, cuya información puede ser utilizada por el oncólogo para elegir el tratamiento más apropiado para el paciente. Por otro lado, desde hace ya algunos años también caracterizamos biomarcadores moleculares como actividad asistencial en biopsia líquida, pero estudios muy dirigidos a mutaciones concretas". 

La cuarta línea, precisamente, consiste en la caracterización de la presencia de biomarcadores moleculares en muestras procedentes de tejido parafinado de todos los pacientes con cáncer de pulmón de célula no pequeña que son operados en el IVO, utilizando diferentes tecnologías de vanguardia y de gran sensibilidad o precisión. “La finalidad es identificar dianas terapéuticas susceptibles de tratamientos dirigidos aprobados por las Agencias del Medicamento o bajo ensayo clínico”, comenta Reyes Claramunt. 

Primera causa de muerte por cáncer

Avances encaminados a frenar el desarrollo de una enfermedad que es la primera causa de muerte por cáncer, supone aproximadamente el 20% del total, en ambos sexos (es la primera causa de mortalidad por cáncer en el hombre y la segunda en la mujer, tras el de mama). Se estima que, a finales de 2025, más de 34.000 personas habrán sido diagnosticadas de cáncer de pulmón en nuestro país. Una patología que, en términos globales, superará el millón de casos en el mundo, según alerta la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM).  El perfil del paciente diagnosticado es varón, con una mediana de edad aproximada de 67 años, y fumador. Aunque el doctor Sandiego llama la atención a que, en las últimas décadas, ha habido un claro incremento de la incidencia de este tumor en las mujeres, “fundamentalmente debido a la incorporación de la mujer al hábito tabáquico, sobre todo en la población más joven”, incide el doctor Sandiego.

Y es que el tabaco es el principal factor de riesgo, tanto el activo como el pasivo: los expertos estiman que entre el 80 y el 90% de los cánceres de pulmón los padecen fumadores o exfumadores y que el riesgo de estos a sufrirlo es de 10 a 20 veces mayor.  El resto de factores de riesgo son exposición al radón, al uranio, a productos de combustión del diésel y, en menor medida, la exposición a asbestos.

Riesgos que, en gran medida, se pueden y se deben eliminar ya que en etapas tempranas del cáncer de pulmón, frecuentemente es asintomático. “La sintomatología suele aparecer en fases más tardías; la principal sospecha suele establecerse con tos que no desaparece o empeora, tos con sangre, dolor torácico, pérdida de apetito, pérdida involuntaria de peso y sensación de ahogo. En ocasiones incluso consiste en un hallazgo radiológico fortuito al realizar una radiografía de tórax, por ejemplo, como prueba previa a una intervención quirúrgica de cualquier causa”, explica el médico adjunto del servicio de Oncología Médica del IVO.

Una vez detectado el tumor, el tratamiento multidisciplinar es clave para un manejo idóneo de la patología, tal y como destaca el médico adjunto del servicio de Oncología Médica del IVO:  “Está demostrado que la toma de decisiones clínicas sobre el paciente de forma interdisciplinar y colegiada posee un enorme impacto favorable en la supervivencia del paciente y su calidad de vida y, adicionalmente, nos continúa formando a todos los profesionales que participamos de ese comité”. 

Hacia una cirugía más fina, personalizada y adaptada

En ese tratamiento juega un papel fundamental la cirugía torácica, que continúa siendo la principal herramienta curativa para los casos detectados en fases tempranas, “y cada vez se realiza con técnicas más seguras, menos invasivas y con una recuperación más rápida para los pacientes”, resalta el doctor Juan Carlos Peñalver, jefe del servicio de Cirugía Torácica del IVO. En concreto, la cirugía de resección pulmonar sigue siendo la opción más eficaz para tratar el cáncer de pulmón cuando se detecta en sus fases iniciales, es decir, cuando el tumor está localizado en el tórax y no se ha extendido a otros órganos. “Su objetivo es extirpar por completo el tejido afectado y los ganglios linfáticos cercanos, garantizando la eliminación de la enfermedad”, comenta el doctor Peñalver, quien pone en valor los programas de detección precoz mediante tomografía de baja dosis: ”Han permitido diagnosticar tumores cada vez más pequeños, incluso de apenas un centímetro de tamaño, lo que abre la puerta a intervenciones más limitadas y con mayor preservación funcional”. 

De hecho, estudios recientes confirman que, en determinados tumores muy pequeños, las segmentectomías (extirpación de parte de un lóbulo pulmonar) pueden ofrecer resultados de supervivencia equivalentes a las resecciones más amplias, con mejor conservación de la función pulmonar. “Esto supone un salto hacia una cirugía más fina, personalizada y adaptada al volumen tumoral y a la función respiratoria del paciente”.

Una cirugía que, además, se apoya en la técnica robótica, “una de las mayores innovaciones en el tratamiento quirúrgico del cáncer de pulmón, ya que permite una mayor precisión y reduce el dolor posoperatorio, las complicaciones y el tiempo de recuperación, facilitando una reincorporación más rápida del paciente a su vida habitual”. En el IVO se aplica la cirugía robótica desde 2020, siendo uno de los primeros centros de la Comunitat Valenciana en incorporarla, "con más de 100 procedimientos realizados hasta la fecha en tumores pulmonares y mediastínicos con excelentes resultados”, destaca el jefe del servicio de Cirugía Torácica del IVO.

Otro avance destacado que se aplica en el IVO son los los protocolos ERAS (Enhanced Recovery After Surgery), conocidos también como programas fast-track. “Estos protocolos favorecen una recuperación más rápida y reduceb las complicaciones. Para ello, se aborda el proceso desde un punto de vista multidisciplinar, lo que permite que muchos pacientes pueden regresar a su domicilio en tan solo 3 o 4 días después de la intervención, con una reincorporación más temprana a su vida cotidiana”.

Estos avances tecnológicos y diagnósticos “están transformando la cirugía torácica. El objetivo ya no es solo curar, sino hacerlo con la máxima preservación de la función pulmonar y la mejor calidad de vida posible. La tendencia internacional se dirige hacia una cirugía cada vez más personalizada, mínimamente invasiva y apoyada en equipos multidisciplinares. Gracias a estos progresos, miles de pacientes pueden afrontar el cáncer de pulmón con mayores expectativas de curación y una recuperación más rápida”, asegura el doctor Peñalver, que también hace hincapié en la idea del enfoque multidisciplinar: “Además de su papel curativo, la cirugía también es esencial para el diagnóstico y la planificación del tratamiento, dentro de un enfoque multidisciplinar en el que intervienen oncólogos, radiólogos, neumólogos, anestesistas y fisioterapeutas. Cada caso se valora de forma individualizada, combinando la cirugía con quimioterapia, radioterapia o inmunoterapia cuando es necesario”.

El papel radioterapia dentro del enfoque multidisciplinar

Un enfoque multidisciplinar que también defiende la doctora Paula Santamaría, médica adjunta del servicio de Oncología Radioterápica del IVO: “Al ser un centro oncológico multidisciplinar, se facilita mucho la interacción entre los diferentes especialistas que trabajamos contra el cáncer”.  Así por ejemplo, los tratamientos de preservación de órgano, en los que trabajan conjuntamente radioterapia, cirugías mínimas y tratamientos sistémicos asociados, son cada día más frecuentes. “También la asociación de la radioterapia estereotáctica corporal (SBRT) de pequeños volúmenes, conjuntamente con inmunoterapia ha demostrado un efecto sinérgico, permitiendo mejorar los resultados de la inmunoterapia sola”, comenta la doctora Santamaría, que apunta que el 12% de los 2.847 pacientes que han recibido tratamiento de radioterapia en el IVO tenían diagnóstico de cáncer de pulmón.

En el ámbito de la Oncología Radioterápica, los avances también van encaminados, al igual que la cirugía, a una mayor precisión.  Los avances tecnológicos en radiodiagnóstico (principalmente  TC y resonancia magnéticas) y Medicina Nuclear, con mejor delimitación de las lesiones, nos permiten la posibilidad de fusionar con nuestro sistema de planificación, así como la calidad de imagen obtenida con los sistemas de verificación, que están incorporadas a los nuevos aceleradores, están consiguiendo una mayor precisión del volumen que debemos irradiar, una disminución del tejido sano que está alrededor del tumor que nos permite administrar dosis elevadas al tumor con mínimas dosis al tejido sano”. Esto ha mejorado los resultados de curación, en función de cada tumor, con menores efectos secundarios. Y con la radioterapia adaptativa —adaptar la radiación en cada sesión en aquellos tumores que disminuyen de tamaño durante el tratamiento—, “podemos limitar aún más la dosis que llega a los tejidos sanos. Además, actualmente es posible realizar tratamientos de radioterapia con respiración mantenida o con técnica de 4 D, con la que limitamos aún más la dosis al tejido sano, principalmente pulmón, corazón, hígado, etc”.

Por último, la médica adjunta del servicio de Oncología Radioterápica del IVO señala que técnicas como la radioterapia estereotáctica fraccionada (SBRT por sus siglas en inglés) utilizada principalmente en metástasis o en tumores primarios de pequeño tamaño, está incrementando la supervivencia en la gran mayoría de tumores metastásicos, al controlar dichas metástasis en un 95 % de los casos.

Los avances en inmunoterapia llegan cada vez a más pacientes

Y si la cirugía y la radioterapia forman parte del tratamiento del cáncer de pulmón, también se ha convertido en un estándar el empleo de inmunoterapia, “permite tasas de supervivencia a 5 o más años, en pacientes con enfermedad metastásica que jamás antes habíamos visto”, comenta el doctor Sandiego. Y aunque él mismo reconoce que sigue habiendo pacientes que no se benefician, considera que “los nuevos ensayos clínicos y los avances que probablemente hagan cambiar esto tienen que ver con el desarrollo de fármacos frente a otras dianas del sistema inmune distintas a las que empleamos en estos momentos, el empleo de anticuerpos biespecíficos o los anticuerpos conjugados con fármacos o el uso de nuevas terapias avanzadas como las terapias celulares adoptivas o los virus oncolíticos”. 

Así, en la actualidad, tras el desarrollo de fármacos de tercera generación y cuarta generación más eficaces y con supervivencias asociadas más largas y con menor toxicidad, los esfuerzos se centran en las combinaciones de esos fármacos con medicamentos que actúan sobre otras dianas, en los anticuerpos que bloquean más de una diana molecular a la vez y en el desarrollo de nuevas moléculas capaces de bloquear otras dianas moleculares que hasta la fecha no tenían tratamiento. 

Tal y como afirma el médico adjunto del servicio de Oncología Médica del IVO, “es importante recordar que para aplicar una medicina de precisión que permita un tratamiento personalizado, es necesario un gran avance en el estudio de esas características que tiene el cáncer de cada paciente que nos permita la selección detallada del mejor tratamiento para cada enfermo. Por lo tanto, los nuevos avances en el estudio molecular y del sistema inmune de dianas del tumor tanto en tejido tumoral como en forma de biopsia líquida son cruciales para hacer realidad ese tratamiento personalizado de cada enfermo. Igualmente, los avances en otras estrategias terapéuticas como la radioterapia de precisión o la cirugía mínimamente invasiva permiten contar con tratamientos locales mucho más eficaces y notablemente menos tóxicos”.