Cuando todo parecía indicar que el fin de la pandemia podría estar próximo gracias a la recién iniciada campaña de vacunación, la aparición de variantes genéticas de SARS-CoV-2 está tiñendo de pesimismo la actualidad. Tal y como viene ocurriendo desde marzo, el debate sobre el posible impacto de estas variantes, u otras que puedan aparecer, se ha llevado a la calle. Por ello, considero que se hace necesario un esfuerzo didáctico para que se puedan comprender conceptos científicos como mutación, cepa, variante o ventaja biológica y, en especial, las consecuencias que pueden tener en el devenir de la pandemia.
Una variante es una población de virus cuyo material genético es idéntico y que derivan de una cepa original de la que se han diferenciado por uno o varios cambios o mutaciones en ese material genético. La diferenciación entre cepa y variante es bastante laxa y, normalmente, el término cepa se reserva a aquellas variantes que muestran unas diferencias biológicas significativas y consolidadas con respecto al virus original.
El material genético de un organismo constituye, en realidad, las instrucciones que tiene ese organismo para construirse a sí mismo, por lo que cualquier alteración en él puede afectar a su actividad biológica e, incluso, a su viabilidad. En el caso de los coronavirus, este material está formado por ácido ribonucleico o ARN que es como una cadena en la que cada eslabón sería uno de los cuatro componentes químicos básicos (o bases) que forman el ARN y que se designan con letras (A, C, G y U). El orden de estas bases constituye una secuencia cifrada que guía la síntesis de proteínas y, por tanto, determina las características biológicas del virus. Las mutaciones no son más que cambios producidos por erros que alteran la secuencia original del ARN y, por tanto, las “instrucciones” y, en determinados casos, pueden llegar a alterar la biología del virus y de su descendencia.
Al igual que ocurre con otros organismos, los virus al multiplicarse tienen que replicar o copiar su material genético para que lo albergue su descendiente y que, a partir de esas instrucciones cifradas, el descendiente pueda construir las proteínas que lo componen, definiendo de esta manera sus propiedades biológicas. En principio, la copia debería ser idéntica a la del progenitor, por lo que los individuos descendientes resultarían idénticos biológicamente al progenitor. Sin embargo, el proceso de copia es bastante inestable (y mucho más en virus ARN) y es fácil que ocurran errores o mutaciones en el proceso de copia, dando lugar a un material genético ligeramente diferente al del progenitor. Si esta diferencia se transmite a los descendientes se habla de variante por cuanto que las generaciones sucesivas mantendrán esta secuencia diferente. Estos “errores” son muy frecuente, hasta el punto que cuando hablamos de un virus, no todos los virus son iguales sino que, en realidad, las poblaciones de un virus están constituidas por lo que se denomina una “nube de mutantes” que incluye una gran cantidad de variantes. Al tratarse de un proceso aleatorio (debido a un error en un proceso inestable), la mayoría de mutaciones dan lugar a individuos inviables (la variante desaparece) o no tiene ninguna trascendencia. Sólo alguno de estos errores puede aportar alguna ventaja biológica que puede hacer que esta variante se desarrolle más rápido que el resto de variante y pueda pasar a predominar.
Para entender gráficamente el proceso de las mutaciones y sus posibles consecuencias podemos imaginar que tenemos que copiar una secuencia de letras o una palabra, por ejemplo, la palabra casa. Al copiarla podemos cometer un error tipográfico en una de las letras y puede hacer que ésta pierda el sentido, por ejemplo, oasa y esto podría ser el equivalente a una variante inviable al carecer de significado. Sin embargo, podemos errar y escribir una palabra que, aunque gráficamente sea diferente, podemos llegar a entender. Por ejemplo, kasa y ésta sería la variante intrascendente puesto que a pesar de la grafía diferente, podemos entender el texto perfectamente. Finalmente, el error puede producir una nueva palabra que cambie completamente el sentido de la palabra original, por ejemplo, tasa. Esta última “mutación” habría cambiado completamente el sentido del término y, probablemente, cambiaría también el significado del texto completo. Este último, podría ser el ejemplo de un cambio con consecuencias en la biología del virus.
En el caso de los virus, estas pequeñas mutaciones pueden llegar a tener una gran importancia por dos razones: (i) son organismos muy sencillos y formados por pocas proteínas lo que hace que pequeñas mutaciones puedan afectar a una proteína importante en su ciclo vital; y (ii) su rápida multiplicación hace que una mutación viable o variante se extienda rápidamente y, en el caso de que esta diferencia aporte alguna ventaja biológica con respecto a otras, pueda multiplicarse más rápido que el resto de variantes, pasando a predominar.
Llegados a este punto, conviene aclarar el concepto de ventaja biológica. Un virus es un organismo que simplemente, y de forma mecánica, se multiplica en una célula hospedadora, sin ninguna finalidad biológica. Por decirlo de una manera gráfica, es como un papel (que sería el virus) en una fotocopiadora (que sería la célula hospedadora), en la que simplemente se copia. Una ventaja podría ser que el papel, por su peso, por su textura o por cualquier razón se copiara más rápido. ¿Cuál sería el resultado final? Obtendríamos más copias en este tipo de papel que con otro similar. Traducido a los procesos biológicos una variante que infectará más eficientemente las células, predominaría sobre otras que tienen algo más de dificultad. Esto constituiría una ventaja biológica puesto que le permite copiarse más rápido, aumentando su presencia. Sin embargo, un incremento de la virulencia no constituye per se una ventaja biológica, a pesar de lo que se pueda pensar. Imaginemos ahora que esa variante de papel daña la fotocopiadora. Las dificultades que tendríamos para obtener copias sería mucho mayor y, por tanto, predominarían las copias en otro tipo de papel.
En el caso de los virus, el equilibrio entre transmisión y virulencia es vital y fácilmente comprensible si se comparan virus con características diferentes. Por ejemplo, el virus de Ébola es fácilmente transmisible pero demasiado virulento para producir pandemias. Su virulencia hace que la persona infectada fallezca, limitando el periodo de trasmisión a un corto espacio de tiempo, o bien que la infección sea detectada rápidamente limitando su transmisión. Por esta razón, los virus con estas características, suelen causar brotes epidémicos abruptos localizados geográficamente, pero es difícil su expansión global. Por el contrario, hay otros virus cuya transmisión es mucho más compleja, pero su baja virulencia le permite pervivir en nuestra sociedad y llegar a producir pandemias. Este sería el caso, por ejemplo, de VIH (SIDA) o VHB (hepatitis B) en los que la trasmisión es bastante más compleja. Sin embargo, su baja o lenta virulencia hace que las personas infectadas, pero asintomáticas, puedan entrar en contacto durante años con nuevos hospedadores potenciales asegurando la transmisión del virus y su expansión mundial.
Centrándonos en el caso que nos ocupa, en las últimas semanas han aparecido varias variantes de SARS-CoV-2 que podrían tener graves consecuencias en la pandemia. La preocupación se centra fundamentalmente en 3 variantes: la variante británica (B.1.1.7), la variante sudafricana (B.1.351) y la variante brasileña (P.1). El protagonismo de estas cepas se debe a que algunas de las mutaciones que las difernecian (entre 8 y 10 dependiendo de la variante) se localizan en el material genético responsable de la conocida proteína S, que es la proteína que utiliza el virus para infectar las células del hospedador y la principal diana de los anticuerpos. Por esta razón, se ha generado cierta incertidumbre sobre la efectividad respuesta inmunitaria generada, bien por una infección previa o bien por la vacunación, así como por la posibilidad de que estas mutaciones incrementen la transmisibilidad y/o la virulencia de estas nuevas variantes.
A pesar de que se necesitan más datos, parece poco probable que las vacunas existentes no vayan a ser eficaces frente a estas nuevas variantes del virus. Para comprender esta afirmación, hay que entender cómo funciona la respuesta inmunitaria, tanto la generada por una infección previa como por vacunación. En ambos casos, la respuesta que se produce se denomina de tipo policlonal. Esto implica que se producen muchos anticuerpos diferentes que van a reconocer al virus por muchos puntos, y no solo eso, los anticuerpos producidos se unen a cada proteína del virus, incluyendo la proteína S por diferentes puntos. Como consecuencia, aunque un pequeño fragmento de la proteína sea diferente y no sea reconocido por alguno de los anticuerpos, el resto de ellos se siguen uniendo a los fragmentos proteicos que permanecen idénticos a los del virus original y, por tanto, neutralizando esta nueva variante. Es posible que estas vacunas presenten algo menos de efectividad frente a las nuevas variantes al haberse perdido algún punto de unión de anticuerpos, pero nunca de forma significativa y que, además, podría ser compensado, al menos por el momento, con una alguna dosis adicional de la misma vacuna.
Y digo por el momento, porque no es descartable que, a medida que se vayan acumulando nuevas mutaciones y apareciendo variantes más diferentes a la original, las vacunas actuales tengan que ir retocándose, tal y como ocurre en el caso de la gripe. Un aspecto positivo es que los coronavirus tienen una menor capacidad de sufrir mutaciones que los virus causantes de la gripe, al disponer de mecanismos que, en mayor o menor medida, pueden corregir algunos de esos errores o mutaciones que se producen al copiar el ARN.
Probablemente, la variante que mayor desasosiego está produciendo es la denominada británica, por su amplia y creciente presencia en Europa. Esta variante, debido a los cambios en la proteína S, parece tener una mayor capacidad para infectar células y, por tanto, una mayor transmisibilidad. Esta mayor capacidad para infectar podría traducirse en un mayor número de muertes, aún con la misma tasa de mortalidad, por el hecho de que se podría incrementar el número de infectados. Este hecho es irrefutable, siempre y cuando se sigan adoptando medidas restrictivas de carácter horizontal y no se arbitren normativas que protejan, de manera selectiva y específica, a los grupos más vulnerables. Esta ha sido una de las grandes lagunas, bajo mi punto de vista, de la estrategia de contención de la pandemia. A pesar de que el 80% de los fallecidos por covid-19 han sido mayores de 70 años, prácticamente todas las medidas adoptadas han tenido carácter horizontal. La aparición de estas vacunas hace más necesario que nunca la protección específica de estos grupos, lo cual se debe traducir en una vacunación rápida y masiva de los mismo, especialmente mayores, así como una concentración de esfuerzos y recursos en ellos.
Desde un punto de vista evolutivo, la mayor transmisibilidad puede considerarse una ventaja biológica para estas variantes, por cuanto que les permite replicarse en mayor número. Sin embargo, no ocurre lo mismo con un potencial incremento de virulencia. Ya he comentado anteriormente que los incrementos en la morbilidad y la mortalidad provocados por un virus limitan su capacidad de expansión, tanto por la pérdida de potenciales nuevos hospedadores, como por la disminución de posibilidades de nuevas infecciones en caso de generar una enfermedad evidente. De hecho, la expansión actual de SARS-CoV-2, sólo puede explicarse por la gran cantidad de individuos asintomáticos o con síntomas leves que ha padecido la infección.
La aparición de variantes es un fenómeno mucho más frecuente que lo que, a priori, se puede llegar a pensar. Este hecho debe ser vigilado escrupulosamente para el adecuado control de la enfermedad, pero tiene que ser analizado desde un prisma evolutivo. Desde este punto de vista, la aparición de variantes más transmisibles y que se conviertan en predominantes es más que probable pero, por el contrario, la posibilidad de que aparezcan variantes o cepas más patógenas no es descartable, si bien su recorrido debe ser menor y su control más sencillo.
Rafael Toledo Navarro es catedrático de Parasitología de la Universitat de València
