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Demuestran alteraciones en una proteína clave en el desarrollo del alzhéimer

9/11/2022 - 

VALÈNCIA (EP). La proteína denominada apolipoproteína E (apoE) sufre cambios con el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. Esta es una de las conclusiones del estudio llevado a cabo por el grupo de investigación del Instituto de Neurociencias, centro mixto CSIC y la Universidad Miguel Hernández (UMH) de Elche, liderado por el catedrático Javier Sáez Valero.

Este trabajo, que compara las variantes de esta proteína, ha determinado alteraciones en apoE que se dan tanto en pacientes no portadores de la variante de riesgo (apoE4) como en portadores, lo que supone un paso más en la dirección de un diagnóstico temprano de la enfermedad, resalta el Consejo Superior de Investigaciones Científicas.

La inmensa mayoría de los casos de alzhéimer son esporádicos, con lo que no se deben a mutaciones hereditarias, pero sí existen factores genéticos que hacen aumentar las probabilidades de desarrollar la enfermedad. El factor genético más importante para la enfermedad es la apoE y, en concreto, ser portador de la variante denominada apoE4.

apoE se encuentra en el cerebro en tres variantes genéticas diferentes. La mayoría de personas son portadoras de la apoE3, lo que no incide en la enfermedad, mientras quienes son portadores de apoE2 parecen tener una cierta resistencia al desarrollo del alzhéimer.

Por el contrario, tener la variante apoE4 puede aumentar hasta el doble la probabilidad de padecer la enfermedad, al igual que son factores de riesgo el colesterol, las enfermedades cardiovasculares, la diabetes y otras afecciones. Pero poseer este factor de riesgo genético no es condición necesaria ni suficiente para sufrir alzhéimer. De hecho, dado que la mayor parte de la población es portadora de apoE3, la mayoría de pacientes de alzhéimer también lo son.

Más probabilidades y a menor edad

"Aunque el ser portador de una o dos copias de la variante alélica apoE4 no debe ser considerado como patológico --aclara Sáez Valero--, sí es cierto que ello aumenta la probabilidad de padecer la enfermedad de alzhéimer y que esta se manifieste de manera más temprana".

Es por eso por lo que la proteína apoE es uno de los objetos de estudio principales para el grupo de mecanismos moleculares alterados en la enfermedad de alzhéimer y otras demencias de la UMH. En esta ocasión, los investigadores han demostrado alteraciones en la forma en que se presenta la apoE en el líquido cefaloraquídeo de personas con alzhéimer.

Aunque la apoE ha sido objeto de muchos estudios científicos, en la mayoría se determina sencillamente si los pacientes presentan o no la variante apoE4 para examinar los cambios en la forma en que se manifiesta la enfermedad respecto a los pacientes que no son portadores.

"Ser portador de apoE4 nos ayuda a caracterizar patrones particulares de cambio en los enfermos, es cierto, pero por sí mismo no es un marcador diagnóstico. En este estudio nos planteamos que si presentar una variante o no de apoE es tan relevante, pero apoE3 es la forma mayoritaria, la propia proteína debía sufrir cambios asociados a la enfermedad", explica el investigador de la UMH.

El grupo del Instituto de Neurociencias ha realizado una amplia caracterización de la apoE en el líquido cefaloraquídeo y ha demostrado cambios en las muestras de enfermos de alzhéimer. Como conclusión ha constatado que los enfermos presentan formas inmaduras de apoE y que, según sus sospechas, no son totalmente funcionales, en mayor proporción de la que se da en sujetos sin la patología.

Además, el estudio refleja que todos los enfermos portadores de la forma mayoritaria apoE3 presentaban agregados anómalos de apoE, pero también se veían estas alteraciones en casi el 70% de los portadores de apoE4.

Los datos obtenidos inicialmente fueron realizados en muestras de Suecia y, en colaboración con el grupo liderado por los investigadores Kaj Blennow y Henrik Zetterberg, refrendados en el Hospital Sant Pau de Barcelona junto los neurólogos Alberto Lleó, Juan Fortea y Daniel Alcolea. Se usaron muestras del líquido cefalorraquídeo de modelo de rata para la enfermedad de alzhéimer de la mano de los investigadores Fernando Aguado, Guadalupe Soria e Irene Sánchez Domínguez de la Universidad de Barcelona.

Paradoja

Este estudio, realizado en el campus de Sant Joan d'Alacant de la UMH y publicado en la revista 'Alzheimer's Research & Therapy', muestra la paradoja de que las mayores alteraciones en apoE se dan en pacientes no portadores de la variante de riesgo, apoE4. El profesor interpreta que los cambios reflejan un compromiso en la funcionalidad de la apoE en el cerebro de los enfermos de alzhéimer.

Es decir, posiblemente la variante apoE4 no sea tan eficiente como las otras variantes apoE en cumplir con sus funciones cerebrales, por lo que los enfermos portadores de apoE4 con cambios más sutiles ya manifestarían un compromiso en su función. Mientras, los no portadores de apoE4 deben tener cambios más significativos para que estos sean relevantes en el desarrollo de la patología.

"Este es nuestro interés de cara al futuro; no solo optimizar los protocolos de determinación de las alteraciones en apoE en líquido cefalorraquídeo por su utilidad diagnóstica, sino también poner a punto modelos donde podamos demostrar si hay un fallo en la función apoE asociado al alzhéimer", declara el investigador de la UMH.

El grupo de investigación también pertenece al Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED) y al Instituto de Investigación Sanitaria y Biomédica de Alicante (ISABIAL). Los coautores del estudio son Matthew P. Lennol e Inmaculada Cuchillo Ibáñez.

El estudio se ha realizado parcialmente con financiación de la Generalitat y el Instituto de Salud Carlos III, con ayuda de ISABIAL. y cofinanciación del Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER, 'Invierte en tu futuro') a través de CIBERNED.

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