Eduardo González: “CRISPR acelera el cambio del ADN en plantas, que hemos hecho toda la vida”

CASTELLÓ. Las letras CRISPR identifican una técnica de edición genética que ha revolucionado la biología. El microbiólogo Francis Mojica, de la Universidad de Alicante, describió en 1993 estas secuencias repetitivas en el ADN de las bacterias en arqueas (microorganismos unicelulares) y dedicó su vida profesional a entender estas secuencias. Ya en 1995 propuso que esta estructura del genoma tendría relación con la replicación del genoma, acuñando el acrónimo CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats). Las CRISPR funcionan como autovacunas y los científicos han aprendido a utilizar la herramienta CRISPR fuera de las bacterias para cortar y pegar trozos de material genético en cualquier célula. Utilizando unas guías y una proteína (Cas9), se dirige a zonas seleccionadas del ADN y las corta: luego se pueden pegar los extremos cortados e inactivar el gen, o introducir moldes de ADN, lo que permite editar a voluntad. Las investigadoras Jennifer Doudna (Universidad de California, Berkeley, EEUU) y Emmanuelle Charpentier (Max-Planck Institute for Infection Biology, Berlín, Alemania) recibieron en 2020 el Nobel de Química porque en 2012 fueron las primeras en proponer que los sistemas CRISPR podían utilizarse como verdades herramientas de edición genética.

El próximo jueves 2 de noviembre, CRISPR será protagonista en el ciclo International Smart Business: Innovación&Valores de la Cámara de Comercio de Castellón, de la mano de Eduardo González Grandío (Lugo, 1984), investigador del Laboratorio Markita Landry en la californiana Universidad de Berkeley. González lleva seis años en EEUU y su proyecto actual se centra en la optimización de una técnica de suministro de ADN a las células mediante nanotubos de carbono. Doctorado y con una amplia formación en Genética Molecular Vegetal, el investigador gallego emplea enfoques de biología molecular y bioinformática, y ha analizado cómo las señales externas afectan a las redes reguladoras de genes de las plantas, y tiene interés en la aplicación biotecnológica de los resultados de su trabajo. Con él conversamos sobre el tema de su conferencia: Tecnologías de edición genética CRISPR para una agricultura y alimentación sostenibles.

- Ha dicho que en la agricultura es donde antes veremos los primeros resultados de las nuevas técnicas de edición genética, mucho antes que en la medicina. ¿En qué horizontes temporales piensa?
- Eso realmente va a depender de la regulación que tengan que pasar los cultivos producidos con estas nuevas técnicas. Por ejemplo, en Estados Unidos, desde principios del 2019 ya se comercializa un aceite de soja bajo en ácido oleico producido con nucleasas TALEN, una técnica de edición génica muy parecida a CRISPR que produce las mismas modificaciones en el ADN. Es una técnica que se desarrolló unos años antes que CRISPR y por eso los cultivos modificados están empezando a salir al mercado ahora. Pero se podrían haber obtenido igualmente mediante CRISPR. Y la regulación es la misma en Estados Unidos para estas dos técnicas, ya que se basa en el tipo de cambios en el ADN, no en la técnica que se ha usado para obtenerlos.

- ¿Y en Europa, cómo es esa regulación?
- En Europa, estos cultivos serían considerados Organismos Modificados Genéticamente, por lo que tendrían que pasar muchas más regulaciones. Ahora parece que esto va a cambiar, se ha abierto un proceso participativo para hablar de la regulación de cultivos modificados por estas ‘nuevas técnicas’. Estos procesos llevan su tiempo, por lo que en Europa no creo que a corto plazo se autoricen y planten estos cultivos.

- ¿Y qué hay de las aplicaciones al ámbito de la salud?
- En cuanto a los tratamientos médicos con CRISPR, hay varios factores que contribuyen a que su uso requiera de más tiempo. Primero, los controles que tiene que pasar un tratamiento con CRISPR son muy estrictos, al tratarse de una técnica experimental y en desarrollo. Segundo, no todas las enfermedades se pueden tratar con CRISPR, tan sólo las que son de origen genético, y dentro de éstas, no todas, ya que de momento, los tratamientos que se hacen son muy localizados. Hay tratamientos de CRISPR para enfermedades genéticas como la anemia falciforme que están en pruebas clínicas, pero los procesos de regulación son lentos. Además, las terapias con CRISPR actualmente son muy costosas (algunos tratamientos pueden valer unos 2 millones de dólares), por lo que de momento son técnicas que no se podrán aplicar fácilmente. También están las cuestiones éticas de alterar el ADN humano o animal, todavía en debate. Sin embargo, parece que está más aceptado en la agricultura, ¡y la verdad es que llevamos modificando el ADN de las plantas toda la vida, miles de años!

- En lo relacionado con la edición genética CRISPR, el foco mediático está situado en las aplicaciones sobre la salud humana. ¿Es el ámbito que recibe más recursos para la investigación?
- Por supuesto, en cuanto a investigación, siempre suele haber muchos mas fondos disponibles cuando se trata de la salud humana. En Estados Unidos, el NIH (Institutos Nacionales de Salud) ha incrementado los fondos una barbaridad, de 2011 a 2018 han pasado de unos 100 millones de dólares a más de 1000 millones. Para hacernos una idea, en 2018 recibió el mismo dinero que la investigación de la diabetes. A esto hay que sumarle la inversión privada. Sin embargo, otros campos de investigación dentro de la salud siguen recibiendo más fondos, por ejemplo, las enfermedades neurodegenerativas recibieron casi el triple de fondos, o para cáncer, el NIH ha invertido unos 7000 millones de dólares.

- En el ámbito de la agricultura y la ganadería, ¿cuáles son las posibles aplicaciones de esta técnica?
- Pues la verdad es que son numerosísimas. Llevamos modificando el ADN de las plantas desde que comenzó la agricultura, mediante selección artificial de los cultivos más beneficiosos para nosotros. CRISPR nos permite acelerar este proceso de selección al poder hacer cambios muy específicos en el genoma que ya sabemos qué efecto tendrán, por nuestra amplia experiencia y conocimientos en genética de plantas. Por ejemplo, si encuentras una variedad silvestre de un cultivo que es resistente a una plaga, pero que tiene baja producción, podrías analizarla para ver si esa resistencia se debe a un pequeño cambio en el ADN. Si es así, gracias a CRISPR podrías modificar el ADN de una especie de alto rendimiento para incluir esta resistencia, sin disminuir la producción. Si lo hicieras mediante técnicas tradicionales, tendrías que cruzar las dos variedades, probablemente perdiendo las capacidades de alta producción. Luego durante varias generaciones tendrías que volver a cruzarla con variedades de alto rendimiento para recuperarlas.

"Llevamos modificando el ADN de las plantas desde que comenzó la agricultura, mediante selección artificial de los cultivos más beneficiosos para nosotros. CRISPR nos permite acelerar este proceso de selección al hacer cambios muy específicos en el genoma que ya sabemos qué efecto tendrán"

- Y ¿solo cabe esa opción?
- También se podría hacer el proceso inverso. Hay investigadores que han conseguido modificar especies de tomate silvestre que por ejemplo son más resistentes a enfermedades o a condiciones adversas, pero que tienen baja producción para que se parezcan mucho a especies de consumo. Y lo han conseguido en una sola generación, un proceso que nos habría llevado cientos de años. Por supuesto, todavía queda mucho por mejorar, pero se están empezando a ver este tipo de ejemplos, demostrado el potencial de CRISPR. Por poner un ejemplo, en ganadería hay investigadores trabajando en introducir un cambio de ADN que hace que a las vacas no les crezcan cuernos (hay variedades ‘naturales’ que no desarrollan cuernos), evitando que se tengan que descornar, un proceso que es doloroso y traumático. Aquí ya habría consideraciones éticas que por ejemplo en plantas no se tendrían en cuenta.

- Se habla del posible aumento de la eficiencia y la productividad de la agricultura y la ganadería y especialmente, de la aplicación de CRISPR para conseguir ganado y alimentos más resistentes a las plagas. ¿En qué segmentos concretos se está trabajando?
- Un ejemplo que explicaría muy bien el potencial de CRISPR en este aspecto es el del plátano. Actualmente, la mayoría de plátano que se consume en el mundo es de la variedad Cavendish. Pero esto no fue siempre así. En el siglo pasado, la variedad mayoritaria era la Gros Michel. En los años 50, una enfermedad causada por un hongo arrasó con la producción mundial de Gros Michel, que fue remplazado por la variedad Cavendish, resistente al hongo, pero no tan sabrosa como Gros Michel. Ahora mismo está volviendo a ocurrir algo similar, ya que hay una nueva cepa del hongo que afecta a las variedades Cavendish, haciendo peligrar la producción mundial. Esta vulnerabilidad a enfermedades se debe a que el plátano se reproduce de forma vegetativa, no sexual, por lo que todos los árboles son genéticamente casi idénticos. Por eso, si una variedad es vulnerable a una enfermedad, todos los cultivos lo serán. Gracias a CRISPR, se podría introducir un pequeño cambio genético en la variedad Cavendish que la hiciese resistente a este nuevo hongo. Sería imposible introducirla mediante cruzamientos que requieren reproducción sexual.

- Resulta apasionante. ¿Cuál es la posición actual de la investigación en CRISPR por parte de las empresas en estos campos de la agricultura y la ganadería?
- La verdad es que está empezando a haber grandes inversiones en este campo. Por supuesto, de momento son pequeñas en comparación con la “biofarma”, pero los inversores ven favorable el panorama regulador (por lo menos fuera de Europa) y las compañías pueden enseñar resultados preliminares rápidamente (comparado con otros procesos tradicionales de mejora) que dan confianza a los inversores.

- Actualmente, usted trabaja en la optimización de una técnica de suministro de ADN a las células con nanotubos de carbono. ¿Cómo se relaciona con la edición CRISPR? ¿Podría proporcionarnos una explicación para profanos?
- Para que los componentes del sistema CRISPR hagan su “trabajo” y modifiquen el genoma, tienen que llegar al núcleo de la célula, ya sea de animales o de plantas. En el caso de las plantas, es más difícil introducir los componentes de CRISPR porque las células están protegidas externamente por la pared celular (formada mayoritariamente por celulosa), que no existe en el caso de células animales. Los nanotubos de carbono actúan como “agujas” que penetran fácilmente la pared celular y a la vez como soporte para las moléculas de ADN que codifican para la maquinaria de CRISPR. De esta forma, nos ayudan a introducir CRISPR en plantas en las que sería imposible con las técnicas actuales.

- Así como en la salud los problemas éticos son más o menos conocidos, ¿cuáles surgen en su ámbito de investigación concreto?
- La verdad es que hay menos consideraciones éticas a la hora de modificar el ADN de plantas que cuando hablamos de animales, y por supuesto, muchas menos que cuando hablamos de personas. Sin embargo, en la ganadería si que se tiene en consideración, por ejemplo, el caso de vacas sin cuernos, o compañías que están creando vacas que aunque genéticamente sean hembras (cromosomas XX), se desarrollen como machos, produciendo más carne. Estos casos pueden generar mucho más rechazo en la población que modificar una planta para que aumente su producción.

"En 2011 apenas se publicaron 100 artículos que mencionasen CRISPR, y la mayoría de ellos eran sobre el estudio del sistema inmune de bacterias, no sobre las aplicaciones de CRISPR en edición génica. En 2018 se publicaron más de 4.000"

- ¿Cuántos equipos científicos puede haber ahora mismo en el mundo trabajando en las diferentes aplicaciones de CRISPR?
- Me sería imposible dar un número, pero es uno de los campos con más crecimiento en los últimos años. En 2011 apenas se publicaron 100 artículos que mencionasen CRISPR, y la mayoría de ellos eran sobre el estudio del sistema inmune de bacterias, no sobre las aplicaciones de CRISPR en edición génica. En 2018 se publicaron más de 4.000 artículos, y aunque no tengo los números para 2020, me imagino que muchos más.

- ¿Se está estudiando la aplicación de CRISPR a todo tipo de cultivos o a unos más que a otros? ¿Por qué?
- Hay dos cosas que limitan en plantas, la utilización de CRISPR. Una es que puedas introducirlo, porque hoy se utilizan diferentes técnicas. Las que se usan ahora mismo son dos tipos de técnicas. Una de ellas es agrobacterium, una bacteria que infecta plantas, y se ha modificado esa bacteria para que al infectar las plantas se introduzca el CRISPR, pero no infecta a todas las plantas. Y aparte de este tema, una vez que consigues que el CRISPR edite los genes, tienes que regenerar una planta nueva. Eso se puede hacer muy fácilmente en algunas especies como el tomate o el maíz, puedes coger una hoja pequeña, introducir CRISPR, hacer la modificación y que a partir de esa hoja se genere una planta nueva, le crezcan raíces y un tallo y tengas una planta nueva… pero para otras especies ese proceso no está puesto a punto: por ejemplo hay que tratar el tejido con diferentes hormonas, y eso es como un cuello de botella que no permite que se pueda editar genes de muchas especies. Para esas especies no es tan fácil aplicar CRISPR pero no por CRISPR en sí sino por el proceso.

- ¿Cuánto influye el interés de las empresas privadas a la hora de que haya más recursos para investigación en determinados tipos de especies y no en otras?
- Evidentemente, las grandes empresas como Bayer AG invierten mucho para lo suyo, pero también hay iniciativas -mayoritariamente la Fundación Bill Gates- están invirtiendo mucho en poder usar CRISPR en cultivos minoritarios en África, como por ejemplo la ‘cassava’ (en español, mandioca), o el cacao, que no son tan masivos como el maíz, pero ponen bastante dinero ahí y colaborando con países africanos porque allí no hay tantos recursos para investigar pero tienen mucha necesidad. Es bastante dinero.

- ¿Qué ideas quisiera que se llevaran a casa los asistentes a su conferencia del día 2 con la Cámara de Castellón?
- Lo primero, que CRISPR, aunque es una herramienta muy nueva lo que hace es acelerar lo que llevamos haciendo miles de años, no es algo tan rompedor como parece, sin que ello suponga menospreciar la herramienta en absoluto. Lo segundo sería que la agricultura será el primer campo en el que veamos los resultados, porque en medicina hay muchas más limitaciones, e incluso en ganadería también las hay. Y luego, que hay que entender que la agricultura ha crecido muchísimo en el último siglo pero lo ha hecho a base de incrementar mucho los recursos que se utilizan, los fertilizantes, el agua… y se ha hecho de una forma que no es muy sostenible si queremos seguir creciendo, que sería una cuestión aparte. Y finalmente, que CRISPR es una tecnología que puede ayudar mucho a conseguir una agricultura sostenible.

- ¿Qué equipo humano forma el laboratorio en el que trabaja en Berkeley? ¿Cooperan con otros centros de investigación?
- Bueno, unas 25 personas conforman el laboratorio en sí, que es de nanomateriales, y de ellas la mayoría trabajamos en el terreno de las plantas, pero no todos. En cuanto a la colaboración, efectivamente es algo importante. Para empezar, en nuestro propio campus está el instituto de innovación genética en el que trabaja Jennifer Doudna, que fue una de las que obtuvieron el Nobel, y se dedican a CRISPR. Tienen un departamento entero dedicado a la innovación agrícola, y de hecho tienen financiación de la Fundación de Bill Gates. Compartimos recursos con ellos y colaboramos con centros de todo el mundo, desde Israel a Holanda, te daría una lista larga [ríe]. Colaboramos abiertamente con centros y también con compañías privadas, pero ese tipo de colaboración ya está más estipulada a través de licencias.

- ¿Cuántos años lleva en EEUU y qué opina del estado general de la investigación en España?
- En enero se cumplirán seis años de mi llegada aquí. Mi mujer es neurocientífica, en la Universidad de San Francisco, y vamos a volver a España precisamente en diciembre. Ella va a montar su laboratorio y yo voy a volver al Centro Nacional de Biotecnología, donde hice la tesis. La verdad, estamos intentando conseguir fondos para nuestros laboratorios y la situación no es la misma que aquí ni de lejos, para conseguir financiación. Pero hay cosas, hay fondos europeos, el Gobierno está recuperando la inversión en ciencia, pero comparado con 2008-2009 aún seguimos por debajo. Está complicado y competitivo y hay mucha gente que quiere volver y no puede. Nosotros lo hacemos no por las condiciones de trabajo sino por estar cerca de nuestra familia y amigos, si fuera por los medios de trabajo, aquí hay muchos más. Eso sí, a nivel científico sí me he dado cuenta de que en España no tenemos nada que envidiar a EEUU. Me sorprendió gratamente y no tenemos por qué hacernos de menos. Pero claro, aquí obviamente si tienes más medios puedes hacer cosas que no te puedes ni plantear en España.

- ¿Y cómo va a proseguir su tarea investigadora en España? ¿Podrá hacerlo en el mismo proyecto que tiene en marcha?
- Sí, lo que quiero hacer es seguir con CRISPR, usar los nanotubos para algún tipo de experimento, pero volviendo un poco más a la parte de biología molecular de plantas. Eso sí, teniendo en cuenta el CRISPR y colaboraciones con compañías, como un proyecto más aplicado.